I zde došlo ke snížení velkých kardiovaskulárních příhod (48 vs.

I zde došlo ke snížení velkých kardiovaskulárních příhod (48 vs.

Nedávný článek v The Guardian vyvolal zajímavou otázku. Je popírání cholesterolu platnou formou skepticismu nebo pseudovědy? Existuje opodstatněná diskuse o přínosu léčby cholesterolu, nebo jsou důkazy a vědecký konsensus jasně na jedné straně problému?

Je pravda, že o cholesterolu se hádáme mnohem více než o jiných kardiovaskulárních rizikových faktorech. Dnes je těžké najít někoho, kdo by pochyboval o škodlivých účincích kouření, cukrovky, hypertenze nebo nedostatku pohybu. Proč tedy existuje spor o cholesterol, ale jednomyslnost ohledně dalších rizikových faktorů?

Za prvé, měli bychom uznat, že ve skutečnosti došlo v určitém okamžiku ke sporu o téměř všech těchto otázkách. Ronald A. Fisher byl skvěle odolný vůči myšlence, že kouření cigaret je škodlivé. Také až donedávna byl vysoký krevní tlak považován za nezbytný k protlačování krve zúženými tepnami lidí s aterosklerózou. Některé fórum pro názory kanabialica z těch zábavnějších citátů týkajících se vysokého krevního tlaku stojí za to citovat doslovně:

Pokud je to možné, vypusťte z hlavy, že vysoký tlak je… funkcí, kterou je třeba léčit.

– William Osler, 1912 adresa pro Glasgow Southern Medical Society

Hypertenze může být důležitým kompenzačním mechanismem, se kterým by se nemělo manipulovat, i kdyby bylo jisté, že ji můžeme ovládat.

– Dr. Paul Dudley White, 1937

Největší nebezpečí pro muže s vysokým krevním tlakem spočívá v jeho odhalení, protože pak se ho jistě nějaký blázen pokusí snížit.

– JH Hay, British Medical Journal 1931

Faktem je, že kontroverze nejsou nic nového. Jednoduše máme tendenci zapomínat, že se staly.

Raná historie výzkumu cholesterolu

Kontroverze o cholesterolu je fenoménem poslední doby, protože naše chápání cholesterolu je relativně nové. Diabetes byl popsán od starověku a měření krevního tlaku se poprvé objevilo v 18. století, ale naše chápání cholesterolu se datuje až na začátek 20. století.

Jedním z prvních výzkumníků cholesterolu byl Nikolaj Aničkov, který v roce 1913 oznámil, že u králíků krmených čistým cholesterolem rozpuštěným ve slunečnicovém oleji se vyvinuly aterosklerotické léze, zatímco u kontrolních králíků krmených pouze slunečnicovým olejem ne. V té době měl tento výzkum malý dopad a jeho důležitost byla uznána až zpětně. Jak říká Daniel Steinberg:

Kdyby byl v té době doceněn plný význam jeho zjištění, mohli bychom si ušetřili více než 30 let dlouhého zápasu o urovnání sporu o cholesterol a [Aničkov] by mohl získat Nobelovu cenu. Místo toho byly jeho poznatky z velké části odmítnuty nebo alespoň nebyly sledovány. Vážný výzkum úlohy cholesterolu v lidské ateroskleróze se skutečně rozběhl až ve 40. letech 20. století.

Laboratoře, které se pokusily reprodukovat Aničkovovy výsledky pomocí psů nebo krys, neprokázaly, že strava bohatá na cholesterol způsobuje aterosklerózu. Pravděpodobně k tomu došlo proto, že psi a další masožravci zacházejí s cholesterolem jinak než králíci a jiní býložravci. To vedlo mnohé k odmítnutí Aničkovových výsledků na základě toho, že králíci nejsou dobrým modelem pro lidskou fyziologii a že jeho výzkum je pro člověka pravděpodobně irelevantní.

Kritika vznesená proti jeho výzkumu nebyla zcela neopodstatněná. Nesčetněkrát jsme viděli, jak se výzkum na zvířatech nepromítá do lidí, a přijmout „lipidovou hypotézu“ založenou čistě na Aničkovově práci by bylo předčasné. Mělo to být pozvání pro ostatní, aby pokračovali v této nové linii vyšetřování. Nakonec v 50. letech John Gofman zahájil svůj výzkum lipoproteinů a zjistil, že existují různé typy cholesterolu. Dnes samozřejmě uznáváme, že částice s nízkou hustotou, jako je LDL, jsou aterogenní, zatímco částice s vysokou hustotou, jako je HDL, nikoli. Gofman to prokázal v Kooperativní studii lipoproteinů a aterosklerózy z roku 1956, i když rozlišení LDL a HDL přijde až později.

Kolem studie se v té době vedly poměrně velké kontroverze. Studie měla ve skutečnosti dvě diskusní sekce, jednu vytvořila Gofmanova skupina a druhou další tři spolupracující laboratoře ve studii. Zdá se, že k rozkolu došlo kvůli technickému bodu měření cholesterolu, přičemž ostatní došli k závěru, že Gofmanův aterogenní index nemá „žádnou výhodu oproti jednoduššímu měření cholesterolu“. Také tvrdili, že „měření lipoproteinů jsou tak složitá, že nelze rozumně očekávat, že by mohla být spolehlivě provedena v nemocničních laboratořích“. Naštěstí se naše technické zvládnutí měření cholesterolu značně zlepšilo a lidé byli brzy schopni provést rozsáhlé epidemiologické studie, aby zjistili, zda měření cholesterolu u někoho poskytuje pohled na jeho kardiovaskulární riziko.

Epidemiologické studie

Navzdory kontroverzi, která obklopovala Kooperativní studii lipoproteinů a aterosklerózy, existovaly důkazy, že cholesterol (bez ohledu na to, jak jste ho změřili) koreloval s koronárním onemocněním. Práce Carla Mullera studující pacienty s familiární hypercholesterolémií také do značné míry podporovala tuto souvislost. Práce Browna a Goldsteina a jejich izolace LDL receptoru by prokázala genetickou příčinu této nemoci a získala Nobelovu cenu, ale tato práce byla ještě desetiletí pryč. S určitou platností by se však dalo tvrdit, že jedinci s genetickou příčinou vysokého cholesterolu nebyli reprezentativní pro běžnou populaci. Nicméně v polovině 50. let byl o tento nový potenciální rizikový faktor takový zájem, že byly zahájeny rozsáhlé epidemiologické studie.

The Seven Countries Study byla jistě jednou z nejznámějších studií té doby a její původce Ancel Keys se stal oblíbeným cílem útoků. Hlavním cílem útoku je, že vybral data, aby zamlžil pravdu, že nasycené tuky nesouvisí se srdečními chorobami. Realita je o něco jemnější a podrobnou recenzi studie Sedmi zemí zdůrazňující její silné stránky a omezení zde může najít každý, kdo má zájem. Stačí říci, že hlavním argumentem, který lze vznést proti snaze popírat roli cholesterolu v onemocnění srdce, je poukázat na to, že jiné studie ukázaly podobné výsledky.

Studie jako studie Ni-Hon-San a Honolulu Heart Study zkoumaly míru srdečních onemocnění u japonských mužů žijících v Japonsku, na Havaji a v San Franciscu. Zjistili, že ve srovnání s muži žijícími v Japonsku měli Japonci, kteří migrovali na Havaj, vyšší hladinu cholesterolu a vyšší výskyt srdečních chorob. Japonci, kteří migrovali do San Francisca, měli ještě vyšší sazby. Nerozumným závěrem bylo, že nárůst srdečních onemocnění byl zprostředkován prostředím a že když tito Japonci přijali stravu a životní styl své adoptivní země, jejich kardiovaskulární riziko odpovídajícím způsobem vzrostlo.

Nakonec nemůžeme zapomenout na dopad Framinghamské srdeční studie. Tento projekt, který začal v roce 1948 a stále pokračuje, poskytl mnoho pohledů na příčiny srdečních chorob. Bylo zjištěno, že rizikové faktory jako cholesterol, hypertenze, kouření, nedostatek pohybu a obezita ovlivňují riziko kardiovaskulárních onemocnění. Ve skutečnosti razil termín „rizikový faktor“.

Postačí říci, ať už někdo chce vznést kritiku proti studii Seven Countries Study, existuje spousta dalších údajů naznačujících souvislost mezi cholesterolem a srdečními chorobami. Není divu, že se výzkumníci nakonec rozhodli zkusit s tím něco udělat.

Éra dietních studií

Ačkoli existovaly poměrně dobré epidemiologické důkazy spojující cholesterol s rizikem srdečních onemocnění, definitivní důkaz by vyžadoval prokázání příčinné souvislosti, nikoli pouze spojení z populačních studií. Vzhledem k tomu, že léky na snížení cholesterolu byly ještě několik let pryč, jediným dostupným nástrojem v tuto chvíli byla dietní intervence.

Důležité je, že mnohé z těchto studií nebyly studiemi nízkotučné stravy. Studovaná dietní intervence byla obvykle nahrazena dietou s vysokým obsahem nasycených tuků (tj. tuků z živočišných zdrojů) polynenasycenými tuky (tj. tuky z rostlinných zdrojů) s cílem snížit hladinu cholesterolu v krvi.

Oslo Diet-Heart Study byla jednou z prvních takových studií a přijala 412 mužů na 5 let sledování. Ti, kteří byli randomizováni do intervenční skupiny rostlinného oleje, ve skutečnosti zaznamenali pokles hladiny cholesterolu a také pokles kardiovaskulární mortality (79 vs. 94 úmrtí v kontrolní skupině). Rozdíl v mortalitě ze všech příčin (101 vs. 108) nebyl statisticky významný. Podobná studie byla studie Wadsworth Veterans Administration Domiciliary Hospital Study. Měli výhodu rezidentní populace, která mohla být náhodně rozdělena do jedné nebo druhé jídelny, čímž byla zajištěna dobrá shoda s přidělením studie. 846 mužů ve studii bylo studováno po dobu 5 let. I zde došlo ke snížení velkých kardiovaskulárních příhod (48 vs. 70 příhod v kontrolní skupině). Jiná studie ve Finsku randomizovala dvě léčebny duševního zdraví a přiřadila jednu k podávání stravy s vysokým obsahem nasycených tuků a druhé k dietě s nenasycenými tuky. V rámci cross over designu došlo po 6 letech k výměně nemocničních úkolů. Významně zahrnovala muže i ženy a prokázala snížení kardiovaskulární mortality.

Bohužel ne každá studie té doby byla pozitivní. Studie provedená British Medical Research Council nezjistila žádný přínos sójového oleje. Sérový cholesterol v intervenční skupině skutečně klesl, i když se rozdíl mezi intervenční a kontrolní skupinou časem zmenšil, pravděpodobně kvůli slábnoucí komplianci. Počet kardiovaskulárních příhod byl nižší v intervenční skupině (62 vs. 74), ale rozdíl nebyl statisticky významný. Další studie testující kukuřičný olej nezjistila žádnou významnou změnu ve výskytu kardiovaskulárních příhod a jedna z mála studií, která testovala skutečnou nízkotučnou dietu, nezjistila žádný přínos pro kardiovaskulární onemocnění.

Celkově vzato studie stravy z tohoto období naznačovaly, že snížení hladiny cholesterolu v séru může snížit kardiovaskulární příhody. Někdo však mohl oprávněně říci, že dosavadní důkazy byly rozporuplné. Ve skutečnosti měly negativní studie tendenci být menší a pravděpodobně poddimenzované. Pozitivní výsledky se také vyskytovaly ve studiích, kde byla změna sérového cholesterolu největší. Například studie nízkotučné diety neprokázala žádný kardiovaskulární přínos, ale také měla malý dopad na hladinu cholesterolu, což pravděpodobně vysvětluje, proč byla negativní. Smíšený pytel pokusů z tohoto období však v mnohých vyvolal pochyby o hodnotě snižování cholesterolu. Bohužel mnozí nedokázali ocenit jemnou pointu. Dietní intervence nemusí přinést užitek (zejména v případě nedostatečné kompliance). Selhání dietní intervence však neznamená, že hladina cholesterolu v séru nesouvisí s kardiovaskulárním rizikem.

Éra prvních testů drog

Koncem 70. let se objevila výrazná kritika některých dietních intervencí na snížení cholesterolu, bez ohledu na to, zda byla tato kritika zasloužená. Výzkum metabolismu cholesterolu však poskytl nové léky, které by mohly potenciálně snížit hladinu cholesterolu a snížit kardiovaskulární riziko.

Prvním kandidátním lékem byl klofibrát. V jedné z prvních mezinárodních randomizovaných studií bylo 15 000 mužů bez anamnézy srdečního onemocnění randomizováno k užívání klofibrátu nebo placeba. Po 5 letech došlo ke snížení cholesterolu a 25% snížení relativního rizika nefatálních infarktů. Byla to celkově pozitivní studie a poskytla další důkaz myšlence, že snížení cholesterolu zabraňuje infarktu. Problémy však byly dva. V kardiovaskulární mortalitě nebyl žádný rozdíl a mortalita ze všech příčin byla mírně horší ve skupině s klofibrátem (162 vs. 127 úmrtí). Tento zvýšený počet úmrtí byl pravděpodobně výsledkem náhodné náhody, ale myšlenka, že snížení hladiny cholesterolu může být nebezpečné, nás od té doby nikdy neopustila.

Výsledky studie koronární primární prevence byly povzbudivější. Tato dvojitě zaslepená studie cholestyraminu prokázala 8,5% snížení cholesterolu, 12,6% snížení LDL a 19% snížení kardiovaskulárních endpointů. V absolutním vyjádření bylo snížení z 8,6 % na 7 %. Studie opět ukázala, že snížení cholesterolu vedlo k menšímu počtu kardiovaskulárních příhod. Kardiovaskulární mortalita byla také nižší u cholestyraminu, ale nebyla statisticky významná. Soud však přinesl jedno bizarní zjištění. Ačkoli úmrtnost ze všech příčin byla ve skupině s cholestyraminem nepatrně nižší, došlo k většímu počtu násilných nebo náhodných úmrtí (vraždy, sebevraždy a autonehody) u těch, kteří drogu dostali (11 vs. 4 úmrtí).

Tyto výsledky opět vyvolaly určité obavy, že snižování cholesterolu je nebezpečné. Někteří se obávali, že by snížení cholesterolu mohlo narušit mozkové funkce a vést k nehodám nebo sebevraždám (ačkoli, jak přesně by vás to udělalo obětí vraždy, nebylo nikdy zcela objasněno). Myšlenka, že snížení cholesterolu může narušit funkci mozku, se stále znovu objevuje. Je běžné tvrzení, že statiny mohou způsobit ztrátu paměti, i když váha důkazů naznačuje, že statiny nemají žádný silný účinek na paměť tak či onak.

Po provedení dvou velkých studií svolala NIH v roce 1984 Konsensuální konferenci, aby přezkoumala důkazy a stanovila směrnice. Jejich závěry byly, že:

Zvýšená hladina cholesterolu v krvi je hlavní příčinou onemocnění koronárních tepen. Bylo nade vší pochybnost zjištěno, že snížení jednoznačně zvýšených hladin cholesterolu v krvi (konkrétně hladiny cholesterolu s lipoproteiny s nízkou hustotou v krvi) sníží riziko srdečních infarktů v důsledku ischemické choroby srdeční.

Média byla ve své kritice méně příznivá. The Atlantic skvěle zveřejnil titulní příběh o „Mýtu o cholesterolu“, který tvrdí, že „snížit hladinu cholesterolu je téměř nemožné pomocí diety a často nebezpečné drogami – a díky tomu nebudete déle žít.“

Na této kritice samozřejmě něco bylo. Pokud není „nemožné“ snížit hladinu cholesterolu dietou, je to velmi obtížné. V mnoha z úspěšnějších dietních pokusů z 60. let 20. století byli výzkumnými subjekty obyvatelé nemocnic nebo jiných institucí, což značně usnadnilo kontrolu jejich stravy. Dodržování v komunitě je samozřejmě těžší. To, že je nebezpečné snižovat hladinu cholesterolu pomocí léků, možná přehánělo pointu. To, že už nebudete déle žít, bylo technicky pravdivé v tom, že úmrtnost ze všech příčin nebyla statisticky odlišná. Předcházelo však infarktům a dalším kardiovaskulárním příhodám. Je jasné, že by zlepšily kvalitu života, ne-li kvantitu života. Navzdory těmto nuancím zůstala skepse ohledně přínosu snižování cholesterolu poměrně široce rozšířená.

Éra statinů

Když Akiro Endo vyvinul první statin, nemyslím si, že by někdo mohl předvídat, jak to změní debatu o cholesterolu.